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解讀制藥用水/純化水的分類、水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
水是藥品生產(chǎn)中確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，特別是在輸液生產(chǎn)中，工藝用水顯得尤為重要。對于申請GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)而言，其生產(chǎn)設(shè)施的潔凈級別以及制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)，將是GMP認(rèn)證過程中需要重點(diǎn)審查的兩個主要項(xiàng)目。
純水管道系統(tǒng)
一、制藥用水的類別及其水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
1、制藥水的分類
制藥用水一般可分為三類：飲用水、純化水和注射用水。根據(jù)《中華人民共和國藥典（2000年版）》（以下簡稱2000年版藥典）規(guī)定。
所包含的制藥用水中還特別列出“殺菌注射用水”這一項(xiàng)。其含義為：
1.飲用水（Potable Water）：通常指由自來水公司提供的自來水，也稱為原水。根據(jù)2000年版中國藥典的規(guī)定，飲用水不得直接用于制劑、制備或?qū)嶒?yàn)用水。
1.2純化水：經(jīng)過蒸餾、離子交換、反滲透或其他合適方法處理后，得到的用于制藥的飲用水，且不含任何添加劑。
通過離子交換法、反滲透法和超濾法等非熱處理技術(shù)制得的純化水，通常被稱為去離子水。
用特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器通過蒸餾法獲得的純凈水，通常被稱為蒸餾水。
純化水可以用作配制普通藥物制劑的溶劑或?qū)嶒?yàn)用水，但不得用于制備注射劑。
注射用水是以純化水為原料，經(jīng)過專門設(shè)計(jì)的蒸餾設(shè)備進(jìn)行蒸餾、冷凝和膜過濾而制成的。當(dāng)前常見的蒸餾設(shè)備包括多效蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)等。經(jīng)過蒸餾處理后的水，還需經(jīng)過孔徑不大于0.45μm的微孔過濾，才能被用作注射用水。注射用水可用作制備注射劑的溶劑。
(4) 滅菌注射用水：是按照注射劑生產(chǎn)工藝制備的專用水，主要用于溶解滅菌粉末或稀釋注射液。
國家標(biāo)準(zhǔn)
2、制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)
1、飲用水應(yīng)遵循中華人民共和國的國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB5749-2022)。需要定期對飲用水的水質(zhì)進(jìn)行檢測。鑒于目前原水水質(zhì)受到有機(jī)物等污染的加劇，需要針對不同種類的污染物采取有效的應(yīng)對措施，以確保飲用水水質(zhì)的穩(wěn)定，避免因水質(zhì)波動影響藥品的質(zhì)量。
2、純化水：應(yīng)遵循2020年版中國藥典中關(guān)于純化水的標(biāo)準(zhǔn)。該藥典對純化水的酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等指標(biāo)均制定了具體的檢測方法和要求。
在制水過程中，通常會通過在線檢測純化水的電阻率來反映水中離子的濃度。制藥行業(yè)要求純化水的電阻率一般要達(dá)到≥0.5MΩ·cm/25℃，而用于注射劑和滴眼劑容器沖洗的純化水，其電阻率則應(yīng)≥1.0MΩ·cm/25℃。
在生產(chǎn)純化水的過程中，水質(zhì)可能會受到污染，因此在各類生產(chǎn)設(shè)備上特別需要關(guān)注微生物污染的情況。應(yīng)定期監(jiān)測設(shè)備的各個部位及其排出的水，尤其是在這些部位經(jīng)過幾小時的停用后再次使用時。為了防止微生物的滋生和污染，必須定期對設(shè)備管道進(jìn)行清洗，并更換膜組件或再生離子交換樹脂。
3、注射用水應(yīng)符合2020年版中國藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。2020年中國藥典除了在氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等方面，根據(jù)純化水的檢測方法進(jìn)行檢查并符合要求外，還對氨的檢測采用的氯化銨溶液（作為對照液）的用量進(jìn)行了調(diào)整，從1.5ml減少至1.0ml。此外，針對水中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量，藥典提出了具體的檢測方法與要求，規(guī)定每1ml注射用水中的細(xì)菌內(nèi)毒素含量必須低于0.25EU。
二、《中國藥典》對純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有明確規(guī)定。
在《中國藥典》中，制藥工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水和無菌注射用水。作為制藥生產(chǎn)過程中重要的工藝用水，純化水在藥品的生產(chǎn)及用藥者的安全方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
制藥工藝用水是用于制備注射用水和潔凈蒸汽的基礎(chǔ)水源，也可用于多種化學(xué)試劑和診斷試劑的配置，以及清潔各類儀器、設(shè)備和容器。經(jīng)過多年的發(fā)展和實(shí)際應(yīng)用，純化水分配系統(tǒng)已經(jīng)從最初的單一供水點(diǎn)，發(fā)展為一整套完善的純化水分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案。這些方案涵蓋了供水設(shè)計(jì)、流量設(shè)計(jì)、管道設(shè)計(jì)、無菌設(shè)計(jì)、溫度設(shè)計(jì)以及對各種理化和微生物指標(biāo)的控制設(shè)計(jì)等。
2020年12月30日，新版《中國藥典》正式開始實(shí)施。與2015年版相比，2020年版在純化水的相關(guān)內(nèi)容上沒有實(shí)質(zhì)性變化，企業(yè)可以繼續(xù)按照原文件執(zhí)行。
2020版《中國藥典》分為四部分出版，規(guī)定了純化水的質(zhì)量應(yīng)符合第二部分關(guān)于純化水的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。純化水可以用作配制普通藥物制劑的溶劑或?qū)嶒?yàn)用水，也可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑中藥材的提取溶劑；此外，它還可用作口服和外用制劑的配制溶劑或稀釋劑，以及非滅菌制劑用器具的清洗水；同時也可以作為非滅菌制劑用藥材的提取溶劑。需要注意的是，純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。純化水的制備方法多樣，必須嚴(yán)格監(jiān)測各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染，以確保使用點(diǎn)的水質(zhì)。
純化水的使用特點(diǎn)：作為制藥生產(chǎn)中的重要原輔料，純化水的主要使用特點(diǎn)包括：
通常是連續(xù)生產(chǎn)所需的原材料。
在使用之前，很難安排批次的發(fā)放。
微生物檢測結(jié)果比水的使用時間延遲。
《中國藥典》要求純化水設(shè)備具備合理的消毒和滅菌方案，以有效控制系統(tǒng)內(nèi)的微生物負(fù)荷。此外，網(wǎng)絡(luò)管道系統(tǒng)應(yīng)保持湍流狀態(tài)，設(shè)計(jì)上應(yīng)避免死角，采用熱消毒和化學(xué)消毒的方法均可有效地抑制微生物。
純化水系統(tǒng)必須接受驗(yàn)證。需要通過在線或離線方法對水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測，按照規(guī)定的周期和流程對系統(tǒng)進(jìn)行維護(hù)，并定期檢查系統(tǒng)的各個組成部分，以確保純化水系統(tǒng)穩(wěn)定運(yùn)行，所生產(chǎn)的水符合預(yù)期用途。
三、純化水設(shè)備中的純化水管道消毒方式。
純化水設(shè)備的出水管道經(jīng)過一段時間的使用，會滋生一層生物膜。這層生物膜主要是由于微生物與一些雜質(zhì)附著在管道內(nèi)壁上，形成了強(qiáng)粘性的膜層，難以清除。為了徹底清除純化水生產(chǎn)管道中的生物膜，并防止純化水中的微生物超標(biāo)，我們應(yīng)該采取什么措施呢？
1、化學(xué)消毒常用的劑量包括甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、雙氧水和次氯酸鈉等，其中以雙氧水使用頻繁，其濃度為3%，消毒時間需超過0.5小時。需要指出的是，企業(yè)在采取化學(xué)消毒時，應(yīng)制定清洗措施以去除消毒后的殘留化學(xué)劑。
2、臭氧消毒：目前在純凈水系統(tǒng)中，連續(xù)去除細(xì)菌和病毒的最佳方法是使用臭氧，但需在使用點(diǎn)之前安裝紫外線燈。此方法適合用于純凈水管道的消毒。
3、紫外線消毒：波長在200nm至300nm之間的紫外線具備很強(qiáng)的殺菌能力，其中253.7nm的紫外線效果最佳。安裝時應(yīng)盡量靠近使用點(diǎn)，并在其后安裝除菌級濾芯?？膳c熱消毒或化學(xué)消毒方法結(jié)合使用，以促進(jìn)過氧化氫和臭氧的降解。注意：紫外燈的光強(qiáng)會隨時間減少，因此應(yīng)配備光強(qiáng)度檢測儀或時間記錄器，以便定期清潔或更換紫外燈管。
4、巴斯德消毒（熱力消毒）：這種方法在純化水系統(tǒng)中使用較少。通常會將管道系統(tǒng)的溫度保持在60至80℃，持續(xù)30到60分鐘。它適合用于活性炭過濾器、軟化器以及儲存循環(huán)管道。
5、蒸汽消毒：通常在制備注射用水的企業(yè)中使用。注射用水的管道系統(tǒng)應(yīng)能夠利用純蒸汽（如121℃，0.2 MPa）進(jìn)行滅菌。儲罐和管道需設(shè)有滅菌和消毒接口，若使用蒸汽滅菌，還需配備足夠的排水器。
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